El "Interruptor De Inmortalidad" Del Cáncer De Cerebro Se Apagó Con Crispr

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Los investigadores han encontrado una manera de provocar un cortocircuito en el "interruptor de inmortalidad" que las células cancerosas usan para dividirse indefinidamente.

Muchas células cancerosas se pueden dividir indefinidamente pulsando un "interruptor de inmortalidad", un truco que la mayoría de los otros tipos de células no pueden realizar. Ahora, los investigadores han descubierto una forma de cortocircuitar ese cambio, lo que puede retardar o detener la propagación de más de 50 tipos de cáncer, incluido el tipo de cáncer cerebral que el senador John McCain murió el mes pasado.

En el nuevo estudio, los investigadores examinaron las células de cáncer de cerebro de glioblastoma que se habían extraído de los pacientes con cáncer, y descubrieron que un pequeño segmento de una proteína común llamada GABP era la clave para permitir que las células cancerosas activen el llamado cambio de inmortalidad. Cuando los investigadores eliminaron ese segmento de proteínas, las células cancerosas, tanto en los platos de laboratorio como cuando se trasplantaron a ratones, detuvieron su voraz multiplicación y se comportaron como células meros mortales. [10 Qué hacer y qué no hacer para reducir el riesgo de cáncer]

Los investigadores, dirigidos por Joseph Costello, profesor de neurocirugía y experto en neurooncología de la Universidad de California en San Francisco, dijeron que esperan desarrollar un medicamento que podría inhibir solo ese pequeño segmento de GABP, privando a las células cancerosas de su clave. Al interruptor evitando dañar otras células. (Costello reveló en el estudio que él y un coautor son fundadores de Telo Therapeutics, que se asocia con la compañía farmacéutica GlaxoSmithKline para buscar pequeñas moléculas que tienen potencial como fármacos).

Los hallazgos fueron publicados hoy (10 de septiembre) en la revista Cancer Cell.

División sin control

Una firma de células cancerosas es su capacidad para dividirse sin control. Casi todas las demás celdas pueden dividirse solo un número determinado de veces antes de morir. Las principales excepciones son las células madre, que pueden dividirse a lo largo de la vida de un organismo para reponer todas las otras células que están muriendo, como las células de la sangre y la piel.

La vida celular se establece mediante estructuras llamadas telómeros, que cubren los extremos de los cromosomas y sirven como agletes en un cordón de zapatos. Con cada división celular, los telómeros se vuelven un poco más cortos, hasta que, finalmente, son demasiado cortos para proteger la integridad de los cromosomas. Ahí es cuando la división celular se detiene.

Las células madre escapan de esta mortalidad utilizando la telomerasa, una enzima que reconstruye el telómero. De manera indirecta, muchas células cancerosas hacen lo mismo, al explotar mutaciones en un gen llamado TERT, abreviatura de telomerasa transcriptasa inversa. Las células cancerosas que pueden activar este gen pueden, como las células madre, dividirse indefinidamente.

Los científicos han entendido el uso que hace el cáncer del interruptor de la inmortalidad durante años. Investigaciones anteriores han encontrado que más del 90 por ciento de los tumores tienen mutaciones que permiten que los crecimientos activen la expresión de TERT y produzcan telomerasa. Pero los medicamentos contra el cáncer que simplemente bloquean la telomerasa han demostrado ser demasiado tóxicos para los pacientes, ya que los medicamentos también obstruyen las células madre, lo que limita la capacidad del paciente para producir nuevas células sanguíneas y otras células vitales.

Centrándose en el glioblastoma, la forma más agresiva de cáncer cerebral, el grupo de Costello descubrió una forma de limitar el acceso al interruptor de la inmortalidad solo para las células cancerosas, evitando las células madre. Específicamente, los investigadores encontraron que las células cancerosas estaban usando una parte de la proteína GABP, llamada GABPbeta1L, para activar el interruptor.

La proteína GABP es utilizada por muchos tipos de células para una multitud de tareas, por lo que la inhibición de esta proteína por completo tendría efectos adversos en todo el cuerpo. En su lugar, los investigadores experimentaron con la eliminación de solo el elemento GABPbeta1L, utilizando la herramienta de edición de genes CRISPR para hacerlo.

Y funcionó. La proteína GABP que carece de beta1L tuvo un efecto perjudicial sobre las células cancerosas, pero ningún efecto sobre otras células, según los experimentos que hicieron los investigadores en placas de laboratorio y en ratones.

"Estos hallazgos sugieren que la subunidad beta1L es un nuevo objetivo prometedor de medicamentos para el glioblastoma agresivo y potencialmente los muchos otros cánceres con mutaciones del promotor de TERT", dijo Costello en un comunicado de prensa.

¿Glioblastoma objetivo?

McCain y el ex vicepresidente de Joe Biden, hijo de Beau Biden, murieron de glioblastomas. Aunque no se sabe públicamente si su forma de glioblastoma tenía mutaciones del promotor TERT, Costello le dijo a WordsSideKick.com que era probable, dado que aproximadamente el 83 por ciento de los glioblastomas tienen tales mutaciones. [5 hechos sobre el cáncer de cerebro]

El Dr. John Laterra, co-líder del Programa de Cáncer Cerebral en el Centro Integral del Cáncer Sidney Kimmel de Johns Hopkins en Baltimore, quien no formó parte de esta investigación, dijo que los hallazgos "son de gran importancia potencial dado el papel conocido del TERT en la conducción Inmortalidad de las células cancerosas y malignidad del glioma.

"Los hallazgos proporcionan un argumento convincente para el trabajo futuro dirigido a identificar [moléculas] que inhiben GABPbeta1L u otros reguladores de" la capacidad de GAPB para activar el cambio de inmortalidad, dijo Laterra a WordsSideKick.com.

Añadió que será importante replicar este experimento en otros modelos de tumores, preferiblemente aquellos derivados directamente de muestras de pacientes. Además, aunque las células cancerosas ya deficientes en GABPbeta1L crecieron menos agresivamente después del trasplante en ratones, es necesario más trabajo en ratones, dijo Laterra. Los investigadores deben diseñar un experimento para determinar si el cáncer que ya se ha desarrollado en ratones se puede detener mediante el bloqueo o la eliminación de GABPbeta1L, dijo.

Costello dijo que su grupo y otros colaboradores buscarán dos enfoques en paralelo: la creación de un fármaco de molécula pequeña que se dirige a GABPbeta1L y el desarrollo de una terapia basada en CRISPR que puede alterar los genes humanos para que no produzcan GABPbeta1L. El enfoque CRISPR se realizó para las células de cáncer de cerebro humano trasplantadas en ratones en este experimento. Los investigadores están trabajando con GSK en el proyecto anterior. Sin embargo, ambos enfoques son altamente experimentales y tardarán varios años en desarrollarse, dijo Costello a WordsSideKick.com.

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